药用辅料合规性是药品生产的重中之重，稍有不慎就可能影响药品质量和安全性。那怎么才能确保药用辅料符合 FDA 的要求呢？这得从 FDA 批准数据查询和功能指标优化两方面入手。
? 如何查询 FDA 批准的药用辅料数据？
要确保药用辅料合规，首先得知道哪些辅料是 FDA 批准的。FDA 的非活性成分数据库（IID）是个关键资源，它提供了 FDA 批准药品中使用的辅料信息。比如，在新药开发中，如果某个辅料已经在特定给药途径的药品中获批，再次使用时可能不需要像初次审批那样广泛审查。
官方数据库查询步骤
- 进入 FDA 官网，点击 “Drugs”，再选择 “Drug Approvals and Databases”，然后点击 “Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products Search”，就能进入检索页面。这里可以输入辅料名称的部分内容进行搜索，结果会按成分、给药途径和剂型排序。
- 除了官方数据库，摩熵医药的 FDA 批准辅料数据库也很实用。它在官网基础上提供了更全面的检索方式，包括 UNII 编号、CAS 号、剂型、给药途径等，收载了九千余条数据，还能根据官方数据及时更新。查询路径是进入摩熵医药官网，找到 “医药数据库”，点击 “原料药”，再选择 “FDA 批准辅料”。
关键标识符的作用
- CAS 号：是化学物质的唯一标识符，由美国化学学会分配。在查询时输入 CAS 号，能更精准地定位到特定辅料。
- UNII：是 USP/FDA 联合物质注册系统的一部分，为药物、生物制剂等中的物质提供唯一标识符。通过 UNII 编号查询，也能快速获取辅料信息。
正确解读数据库信息
数据库中的 “Maximum potency” 字段常被误解为最大安全限度，其实它只是 FDA 批准的药物中该辅料在单位剂量中的用量。当 FDA 批准更高用量的产品时，这个值会更新。比如，吐温 80 在数据库中的浓度限度曾引发 CDE 的发补通知，但后来在 OTC 专论中发现其在眼用制剂中的最高浓度可达 1.0%。
? FDA 对药用辅料的管理体系
了解 FDA 的管理体系，能更好地确保辅料合规。FDA 并不直接审批药用辅料，而是通过药品申报进行关联性审批。对于新辅料，需在新药上市申请报告中包含其安全性和功效数据；对于已使用或符合 USP 标准的辅料，FDA 通常不再审评。
DMF 备案制度
FDA 通过药物主文件（DMF）对辅料进行管理。第四类 DMF 针对赋形剂、着色剂等，企业可主动申请 DMF 序号。虽然 DMF 申报并非强制性，但获得序号后，辅料信息会公布在 FDA 网站上，有助于产品推广。不过，DMF 持有者需每年提交内容有效的声明，否则可能导致 DMF 停用。
标准与指南
FDA 将 USP 等法定药典作为辅料的最低标准，但在批准药品时可能要求额外数据。例如，USP 通则 <1059> 和《中国药典》通则 < 9601 > 都对药用辅料的功能性相关指标（FRCs）提出了要求，包括粒度分布、黏度、分子量等。
? 药用辅料功能性指标优化指南
功能性指标是辅料发挥作用的关键，直接影响制剂的性能。比如稀释剂的粒径会影响固体制剂的成型性，增稠剂的分子量会影响液体制剂的黏度。
功能性相关指标（FRCs）的研究方法
- 物理化学性质：包括粒度分布（激光衍射法）、熔点（毛细管法）、黏度（旋转粘度计）等基础指标。新型材料还需进行 X 射线衍射（晶型分析）、差示扫描量热（热稳定性）等表征。
- 化学纯度：重点检测重金属残留（ICP-MS）、有机挥发性杂质（GC-MS）、残留溶剂（顶空气相色谱）等。生物源性辅料需额外检测蛋白质残留量（ELISA）、核酸残留量（qPCR）。
- 功能性验证：针对特定功能进行测试，如缓释辅料的溶出度曲线测定，崩解剂的崩解时限检测，表面活性剂的 HLB 值测定等。
不同剂型的辅料优化案例
- 注射剂：江西中医药大学张海燕教授团队针对中药注射剂增溶辅料聚山梨酯 80 进行了深入研究，改进了生产工艺，将油酸含量从不低于 58% 提高到不低于 98%，并建立了严格的质量标准。该产品已通过美国 DMF 备案和欧洲 CEP 认证，应用于多个中药注射剂品种，不良反应率控制在 5‰以下。
- 外用制剂：银屑病外用制剂中使用的 ArlamolTM PS11E Pharma 和 CrodafosTM CES pharma 等辅料，能提高药物稳定性、透皮吸收和均匀性。例如，卡泊三醇和丙酸倍他米松在聚氧丙烯（11）硬脂醚中表现稳定，解决了两者的不相容性问题。
- 口服制剂：鲁南制药的鲁南欣康 ® 和瑞旨 ® 去掉了辅料中的乳糖，避免了乳糖不耐受患者的不良反应。口服司美格鲁肽中使用的新型吸收促进剂 SNAC，通过中和胃酸提高局部 pH 值，保护药物不被酶降解，将生物利用度提升至 1%。
⚠️ 最新法规动态与合规策略
FDA 的法规会不断更新，企业需及时关注并调整策略。例如，2025 年 FDA 对色素辅料的变更要求，使用 FD&C Red No. 3 的药品需在 2028 年 1 月 18 日前完成配方变更，替换为符合法规的色素。
元素杂质控制
根据 ICH Q3D 指导原则，FDA 对药品中的元素杂质进行严格控制。例如，EP 在协调 ICH Q3D 时，删除了各论中的重金属检查项，但保留了天然来源辅料中特定元素杂质的检测，并持续收集数据以调整限度。
生物等效性豁免
2025 年 2 月 FDA 批准的 ICH M13B 指南草案，允许在特定条件下豁免速释固体口服剂型其他规格的生物等效性研究。例如，若所有规格在三种 pH 介质中 15 分钟内溶解超过 85% 的 API，无需进一步相似性分析。
? 合规性优化的实用建议
- 选择合适的辅料：根据制剂需求选择功能性指标符合要求的辅料，尽可能用较小用量发挥较大作用。例如，表面活性剂的 HLB 值、临界胶束浓度（CMC）等指标需与制剂功能匹配。
- 相容性测试：进行药物 - 辅料相容性研究，避免相互作用产生新杂质。例如，尼扎替丁分散片中通过检测 NDMA 含量，优化了微晶纤维素的使用条件，抑制了 NDMA 的产生。
- 关注生产工艺：生产工艺的变化可能影响辅料性能。例如，用苯生产的卡波姆需在 2025 年 8 月 1 日前替换为无苯生产的卡波姆，并根据 SUPAC 指南评估变更分类和提交类型。
- 定期审查数据：持续监控辅料的质量和性能，及时更新 DMF 等备案文件。例如，DMF 持有者需每年提交内容有效的声明，确保信息准确。
总之，确保药用辅料合规性需要结合 FDA 批准数据查询、功能指标优化和最新法规动态，从选择、测试到生产全流程严格把控。只有这样，才能保障药品的质量、安全性和有效性。【该文章由dudu123.com嘟嘟 ai 导航整理，嘟嘟 AI 导航汇集全网优质网址资源和最新优质 AI 工具】
