? 药用辅料安全性评估最新方法：结合 ICH Q3D 与 2025 版药典要求
? ICH Q3D 与 2025 版药典的核心协同
2025 版中国药典的修订，标志着国内药用辅料安全性评估体系与国际标准的深度接轨。特别是在元素杂质控制方面，药典新增的通则 0862 完全采纳了 ICH Q3D 的核心理念，将砷、镉、汞、铅等 24 种元素纳入管控范围，并建立基于允许日暴露量（PDE）的风险评估模型。这种协同不仅提升了国内标准的科学性，也为药品国际化注册提供了便利。
以元素杂质为例，ICH Q3D 将元素分为三类：1 类为必控元素（如铅、镉），2 类为工艺相关元素（如钴、镍），3 类为给药途径相关元素（如铝、锰）。2025 版药典在此基础上，进一步细化了不同给药途径的 PDE 值，例如注射剂中铅的 PDE 为 5μg / 天，仅为口服制剂的 1/6。这种差异化管控策略，既符合国际规范，又贴合国内制药行业的实际需求。
? 残留溶剂与元素杂质的双重管控
2025 版药典在残留溶剂控制方面同样与 ICH Q3C 紧密协同。通则 0861 修订后，引入了基于风险评估的残留溶剂分类方法，明确了各类溶剂的限度标准，并推荐使用气相色谱法（GC）进行检测。例如，岛津公司开发的快速气相分析方法，可在 10 分钟内完成 46 种常用溶剂的检测，大大提升了分析效率。
在元素杂质检测方面，电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）因其高灵敏度和多元素同时检测的优势，成为首选方法。岛津新一代 ICPMS-2040/2050 不仅能高效检测 24 种元素杂质，还支持 LC-ICPMS 联用技术，满足元素形态分析的高阶需求。这种技术的应用，使得药用辅料中痕量元素的检测精度达到 ppb 级，为安全性评估提供了坚实的技术支撑。
? 微生物与细菌内毒素的精细化管理
除了化学杂质，2025 版药典对微生物和细菌内毒素的控制也提出了更高要求。通则 0251 明确规定，药用辅料需根据制剂类型设定差异化的微生物限度标准，例如注射剂和眼用制剂需达到无菌要求，而口服固体制剂则相对宽松。对于动物源性辅料（如明胶），还需额外进行沙门氏菌等病原体检测。
细菌内毒素检查方面，药典整合了凝胶法和光度法，并引入热原检查法作为补充。例如，家兔热原试验虽然经典，但耗时较长且存在动物伦理问题，因此体外细胞培养法逐渐成为替代方案。这种多方法结合的策略，确保了不同类型辅料的安全性评估既全面又高效。
? 风险评估与过程控制的全生命周期管理
2025 版药典强调药用辅料的全生命周期管理，要求企业建立基于风险的质量控制体系。例如，在辅料变更研究中，需评估变更对制剂关键质量属性（如溶出度、释放度）的影响，并通过稳定性研究验证变更的合理性。对于高风险制剂（如吸入剂），还需补充局部刺激性试验。
ICH Q3D 推荐的风险评估工具（如 FMEA）和过程控制方法（如持续工艺验证），在 2025 版药典中得到了充分应用。企业需对辅料的来源、生产工艺、包装系统等环节进行全面风险识别，并通过数据监测和定期审计确保风险可控。例如，西典公司的微晶纤维素通过关联审评后，仍需定期对供应商进行审计，以保证辅料质量的稳定性。
? 企业实践与技术创新
在实际应用中，企业需结合 ICH 指南和药典要求，制定个性化的评估方案。例如，某缓释片在变更粘合剂时，因未评估粘合强度差异导致释放度不合格，最终通过流变学测试和粉末直剪试验优化了工艺参数。另一家企业在变更辅料供应商后，通过晶型和粒度对比分析，成功解决了制剂吸湿性增加的问题。
技术创新方面，化学成像和过程分析技术（PAT）的应用为药用辅料评估带来了新突破。2025 版药典新增的化学成像指导原则，支持药品成分空间分布的可视化分析，而近红外光谱法则可实现生产过程的实时监控。这些技术的引入，不仅提升了检测效率，还为质量控制提供了更精准的依据。
? 总结与展望
结合 ICH Q3D 与 2025 版药典的药用辅料安全性评估方法，标志着我国制药行业在质量控制领域的重大进步。通过元素杂质、残留溶剂、微生物等多维度的精细化管理，以及全生命周期的风险控制，企业能够更科学地保障药品的安全性和有效性。未来，随着人工智能和大数据技术的应用，药用辅料评估将向智能化、精准化方向发展，进一步推动行业的高质量发展。
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