CPDB 与 NTP 数据整合攻略：化学物质致癌风险评估及基因毒性杂质分析

? CPDB 与 NTP 数据整合攻略：化学物质致癌风险评估及基因毒性杂质分析

一、CPDB 与 NTP 数据库概述

• CPDB：是一个专门收录化学物质致癌性数据的数据库，由加利福尼亚大学和劳伦斯伯克利实验室开发。它收录了自 1950 年代以来进行的 6540 项慢性、长期动物癌症实验结果的标准化分析，提供了化学物质的致癌效力（TD50）等关键指标。不过，CPDB 只更新到 2011 年，之后不再更新。
• NTP：是美国国家毒理学计划的数据库，提供了大量化学物质的毒性数据，包括致癌性、基因毒性等。NTP 的数据更新较为及时，且涵盖了多种实验类型和物种。

二、数据整合的必要性

• 数据互补：CPDB 侧重于致癌性的长期研究，提供了标准化的 TD50 值；NTP 则包含更多的实验数据和短期研究结果，两者结合可以更全面地评估化学物质的致癌风险。
• 风险评估的全面性：整合后的数据可以用于计算化学物质的每日允许暴露量（PDE）或每日可接受暴露量（ADE），为药物研发和环境监管提供科学依据。

三、数据整合的步骤

1. 数据采集

• CPDB 数据获取：CPDB 的数据可以通过其官方网站（https://files.toxplanet.com/cpdb/cpdb.html）下载。数据以表格形式提供，包含化学物质的名称、CAS 号、实验动物物种、TD50 值等信息。
• NTP 数据获取：NTP 的数据可以通过其在线数据库（https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch）查询。用户可以输入化学物质的名称或 CAS 号，获取相关的毒性数据，包括致癌性实验结果、基因毒性测试等。

2. 数据清洗与标准化

• 数据清洗：去除重复数据、无效数据和错误数据。例如，检查 CAS 号是否正确，实验动物物种是否一致等。
• 数据标准化：将 CPDB 和 NTP 的数据统一到相同的格式和标准下。例如，将 TD50 值转换为相同的单位（mg/kg/ 天），统一实验动物物种的命名等。

3. 数据关联与整合

• 基于 CAS 号关联：通过化学物质的 CAS 号将 CPDB 和 NTP 的数据进行关联。CAS 号是化学物质的唯一标识，确保了数据的准确性和一致性。
• 整合数据字段：将 CPDB 中的 TD50 值、实验动物物种等信息与 NTP 中的致癌性实验结果、基因毒性测试等信息整合到一个数据表中。

四、化学物质致癌风险评估

1. TD50 值的应用

• 致癌效力评估：TD50 是指在一半的试验动物中诱发肿瘤的每日剂量率。通过比较不同化学物质的 TD50 值，可以评估它们的致癌效力。TD50 值越小，说明化学物质的致癌性越强。
• 风险外推：基于 TD50 值，可以使用线性外推原理将患癌风险从实验动物外推到人类。例如，将患癌风险由 1:2 线性外推至 1:100,000，以确定人类的可接受暴露水平。

2. 结合 NTP 数据进行综合评估

• 实验结果验证：NTP 的实验数据可以验证 CPDB 中 TD50 值的可靠性。例如，如果 NTP 的实验结果显示某化学物质具有致癌性，而 CPDB 中的 TD50 值也较低，则可以更有信心地评估该化学物质的致癌风险。
• 多物种分析：NTP 涵盖了多种实验动物物种，如大鼠、小鼠、仓鼠等。通过分析不同物种的实验结果，可以了解化学物质的致癌性在不同物种之间的差异，为人类风险评估提供更全面的信息。

五、基因毒性杂质分析

1. 基因毒性杂质的定义与分类

• 定义：基因毒性杂质是指能直接或间接损伤细胞 DNA、产生致突变和致癌作用的物质。
• 分类：根据 ICH M7 指南，基因毒性杂质可分为 Class 1（已知致癌物或强诱变性物质）、Class 2（可能具有致癌性或诱变性的物质）和 Class 3（无明显致癌性或诱变性的物质）。

2. 基于整合数据的分析方法

• PDE 计算：通过整合 CPDB 和 NTP 的数据，可以计算基因毒性杂质的 PDE 值。PDE 是指在一生中每天摄入该杂质而不会导致显著健康风险的最大剂量。
• 风险评估策略：根据基因毒性杂质的分类和 PDE 值，制定相应的控制策略。例如，对于 Class 1 杂质，需要在原料药中建立严格的质量标准；对于 Class 2 杂质，可以通过定期检测或工艺控制来确保其含量低于可接受限度。

3. 实际案例

• 缬沙坦事件：2018 年，印度两家仿制药商生产的缬沙坦中发现了 N - 亚硝基二甲胺（NDMA），这是一种基因毒性杂质。通过整合 CPDB 和 NTP 的数据，评估了 NDMA 的致癌风险，并制定了相应的控制措施，确保了药品的安全性。

六、工具推荐

• VenomPred 2.0：这是一个基于 AI 的毒性预测工具，支持多种毒性终点的预测，包括致癌性、致突变性等。它提供了用户友好的界面，可快速生成小分子的毒性概率，并通过 SHAP 方法解释毒性来源基团。
• ChemNTP：这是一个基于孪生神经网络的环境化学品神经毒性靶点精确预测工具。它整合了化学结构和生物靶点的综合表征，能够快速筛选潜在的神经毒性靶点，并揭示其分子机制。

七、总结