? 临床药理学研究设计的关键考量
在临床药理学研究设计方面，2025 年 EMA BE 指南强调了几个重要方面。首先，研究人群的选择上，健康受试者是首选，但在特殊情况下也可以选用患者。例如，对于某些治疗窗较窄或具有特定适应症的药物，使用患者进行研究可能更能反映实际临床情况。
研究设计方面，随机、单剂量、交叉设计被推荐为常规方案。这种设计可以有效减少个体差异对结果的影响，提高研究的准确性。但对于一些特殊情况，如药物半衰期较长或存在明显的药物相互作用，也可以采用多剂量、平行设计等其他方法。
样本量的计算需要科学合理，要考虑到脱落情况以及关键研究中可评估数据的受试者数量下限要求。对照产品的选择也很重要，必须经过监管机构认可，并且测试产品要具有代表性。
在研究条件上，多数产品在空腹条件下进行单剂量 BE 研究即可，但高风险产品及部分特殊产品则需要进行空腹和进食两种条件下的研究。这是因为食物可能会影响药物的吸收速度和程度，从而影响生物等效性的判断。
研究剂量通常选择最高上市规格，但在特殊情况下也可以进行调整。例如，对于某些高变异药物，可能需要调整剂量以确保研究的可行性和准确性。此外，多数情况基于母体药物分析 BE，但在特殊情况下也可以考虑代谢物。
采样计划需要涵盖药物浓度 - 时间曲线的各个阶段，以确保能够准确评估药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。对于特殊药物，可能需要调整采样策略，例如增加采样时间点或采用更灵敏的检测方法。
? 药代动力学数据分析的核心方法
药代动力学数据分析是 EMA BE 指南的重要组成部分。首先，需要明确生物等效性分析人群的纳入和排除标准，特殊情况的数据剔除需遵循规定。浓度 - 时间数据和 PK 参数需要按照要求进行整理和计算，测试和对照产品批次效价差异有规定，特殊情况可进行校正。
统计分析需要涵盖所有可评估数据，采用特定的方法，并且在分析前需要对数据进行对数转换，模型需预先设定。多数药物通过特定 PK 参数及 90% 置信区间判断 BE，但在特殊情况下需要增加参数。例如，对于某些具有非线性药代动力学特征的药物，可能需要采用更复杂的统计模型。
在多对照或多测试产品研究时，需要根据研究目的决定是否进行多重性校正。这是为了避免因多次比较而导致的假阳性结果，确保研究结果的可靠性。
对于内源性化合物，需要测量基线内源性浓度并进行校正，同时规范饮食，校正方法需预先设定。必要时可采用高剂量给药或选择特定受试者。例如，对于某些激素类药物，内源性浓度的影响可能较大，需要进行严格的校正。
其他速释剂型如口腔崩解片、咀嚼片等，需要按对照产品标签规定给药，新标签用途研究需按相应规则进行。口服混悬剂则需按标签或新用途标签规定开展 BE 研究。
固定剂量组合药物的 BE 研究需要遵循指南原则，采用合适的 PK 采样方案和生物分析方法，需证明所有成分的生物等效性。这是因为固定剂量组合药物中的各个成分可能存在相互作用，需要分别评估其生物等效性。
对于 pH 依赖性药物，满足特定条件时需进行额外 BE 评估，非高风险和高风险产品研究条件有差异，也可提供科学论证豁免研究。例如，某些药物在不同 pH 环境下的溶解速度和吸收程度可能不同，需要进行相应的研究。
? 2025 年指南的新变化与行业影响
2025 年 EMA BE 指南的一个重要变化是实施了 ICH M13A 指南，以统一速释固体口服剂型的生物等效性评估标准。该指南于 2025 年 1 月 25 日生效，取代了 EMA 之前的部分 BE 指南。过渡期内，EMA 将在 2025 年第 2 季度之前修订现有的产品特定生物等效性指南，以与 ICH M13A 保持一致。在这些更新完成之前，必须同时考虑 ICH M13A 和现有的 EMA 指南。
新指南引入了更新的研究设计和数据分析建议，例如在研究设计中对样本量的下限要求更为明确，对于交叉设计，若可评估数据的受试者数量少于 12 例，则研究将不被接受。这对于制药企业来说，意味着需要更加严格地控制研究过程，确保样本量符合要求。
在生物仿制药评估方面，EMA 提出了新的方法，可能减少生物仿制药开发和批准所需的临床数据量。如果能够通过足够严格的分析可比性评估、体外药理学和比较临床药代动力学试验推断出相似的临床疗效和安全药理学，则生物仿制药无需提供 CES 数据甚至药效动力学数据即可获得批准。这一变化将有助于加快生物仿制药的上市速度，降低研发成本。
对于高变异药物，EMA 指南采用了参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）评价方法，利用参比制剂个体内变异对生物等效限值作标准化调整。与 FDA 指南相比，EMA 的等效性评价标准更为严格，因此在同样的参数设定下所需的样本量更大。例如，当参比药的个体内 CV 大于或等于 30% 时，EMA 规定的等效限调整公式与 FDA 不同，且当 CV 超过 50% 后，等效限值不再放宽。
在统计方法上，EMA 指南要求在数据分析时采用特定的统计模型，并对数据进行对数转换。对于高变异药物，还需要进行额外的统计分析，如个体内变异的评估和样本量的计算。制药企业需要确保其统计分析方法符合 EMA 的要求，以避免因方法不当而导致研究结果不被接受。
总体而言，2025 年 EMA BE 指南的变化对制药行业产生了深远的影响。企业需要及时了解指南的更新内容，调整研究设计和数据分析方法，以确保其产品能够顺利通过生物等效性评估。同时，指南的变化也为行业带来了新的机遇，例如生物仿制药的开发可能更加简化，高变异药物的研究方法更加科学合理。
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